Exelon 9

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Exelon Exelon está indicado para el tratamiento de la demencia leve del tipo Alzheimer a moderada. Enfermedad de Parkinson La demencia Exelon está indicado para el tratamiento de leve a moderada demencia asociada con la enfermedad de Parkinson. 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN La dosis en la enfermedad de Alzheimer Exelon se debe tomar con las comidas en dosis divididas por la mañana y por la noche. enfermedad s es de 6 mg a 12 mg por día, administrados dos veces al día (dosis diarias de 3 mg a 6 mg dos veces al día). Los resultados obtenidos en los ensayos clínicos que las dosis en el extremo superior de este rango puede ser más beneficioso. Iniciar el tratamiento con el 1,5 mg dos veces al día con Exelon. Después de un mínimo de 2 semanas y si se tolera bien, aumentar la dosis a 3 mg dos veces al día. Posteriores aumentos a 4,5 mg dos veces al día y 6 mg dos veces al día se debe intentar después de un mínimo de 2 semanas a la dosis anterior y si bien tolerados. La dosis máxima es de 6 mg dos veces al día (12 mg por día). Dosificación en la enfermedad de Parkinson demencia Exelon se debe tomar con las comidas en dosis divididas por la mañana y por la noche. La dosis de Exelon demostrado ser eficaz en el ensayo clínico controlado único realizado en la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson es 3 mg a 12 mg por día, administrado dos veces al día (dosis diarias de 1,5 mg a 6 mg dos veces al día). Iniciar el tratamiento con el 1,5 mg dos veces al día con Exelon. Después de un mínimo de 4 semanas y si se tolera bien, aumentar la dosis a 3 mg dos veces al día. Posteriores aumentos a 4,5 mg dos veces al día y 6 mg dos veces al día se debe intentar después de un mínimo de 4 semanas a la dosis anterior y si bien tolerados. La dosis máxima es de 6 mg dos veces al día (12 mg por día). La interrupción del tratamiento si los efectos adversos (por ejemplo, náuseas, vómitos, dolor abdominal, pérdida de apetito) causa la intolerancia durante el tratamiento, el paciente debe ser instruido para interrumpir el tratamiento durante varias dosis y reinicie en el mismo o nivel de dosis inmediatamente inferior. Si se interrumpe la dosificación durante 3 días o menos, reiniciar el tratamiento con la misma o menor dosis de Exelon. Si la dosificación se interrumpe durante más de 3 días, debe reiniciar el tratamiento con 1,5 mg dos veces al día y se valoró como se describió anteriormente véase Advertencias y precauciones (5.1). Dosis en poblaciones específicas de dosificación Modificaciones en pacientes con insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave puede ser capaz de tolerar única dosis más bajas. Las modificaciones de dosificación en pacientes con insuficiencia hepática Los pacientes con insuficiencia renal leve (Child-Pugh de 5 a 6) y moderada (Child-Pugh de 7 a 9) insuficiencia hepática puede ser capaz de tolerar única dosis más bajas. están disponibles en el uso de rivastigmina en pacientes con insuficiencia hepática grave no los datos. Las modificaciones de dosificación en pacientes con bajo peso corporal cuidadosamente titular y controlar a los pacientes con bajo peso corporal (menos de 50 kg) para la toxicidad (por ejemplo, náuseas excesiva, vómitos), y considerar la reducción de la dosis si estas toxicidades se desarrollan. Instrucciones para la administración importantes cuidadores deben ser instruidos en el procedimiento correcto para la administración de Exelon solución oral. Además, deben ser dirigidas a la hoja de instrucciones (incluido con el producto) que describe cómo la solución se va a administrar. Los cuidadores deben dirigir preguntas acerca de la administración de la solución ya sea a su médico o farmacéutico consulte Información para asesorar al paciente (17). Los pacientes deben ser instruidos para retirar la jeringa de dosificación oral que viene en su estuche protector, y el uso de la jeringa proporcionada, se retiran la cantidad prescrita de Exelon solución oral del recipiente. Cada dosis de Exelon solución oral puede tomarse directamente de la jeringa o mezcla primero con un pequeño vaso de agua, zumo de fruta en frío, o soda. Los pacientes deben ser instruidos para remover y beber la mezcla. Exelon solución oral y Exelon cápsulas pueden ser intercambiados en dosis iguales. Formas farmacéuticas y concentraciones Exelon cápsulas Las cápsulas, que contienen tartrato de rivastigmina equivalente a 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg o 6 mg de rivastigmina base, están disponibles los siguientes: 1,5 mg cápsula está impreso en rojo en el cuerpo de la cápsula. 3 mg cápsula está impreso en rojo en el cuerpo de la cápsula. 4,5 mg cápsula está impreso en blanco en el cuerpo de la cápsula. 6 mg cápsula está impreso en rojo en el cuerpo de la cápsula. Exelon solución oral solución oral es un color amarillo claro, solución que contiene rivastigmina equivalente a 2 mg / ml de rivastigmina base. Para obtener una lista completa de excipientes, ver Descripción (11). 4 CONTRAINDICACIONES Exelon está contraindicado en pacientes con: hipersensibilidad conocida a rivastigmina, a otros derivados del carbamato oa otros componentes de la formulación ver Descripción (11). una historia previa de reacción en el lugar de aplicación con el parche transdérmico de rivastigmina sugestiva de dermatitis alérgica de contacto, en ausencia de pruebas de alergia negativas véase Advertencias y precauciones (5.2). casos aislados de reacciones cutáneas generalizadas se han descrito en la experiencia post véase Reacciones Adversas (6.2). 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Las reacciones adversas gastrointestinales Exelon pueden causar reacciones adversas gastrointestinales, como náuseas significativa, vómitos, diarrea, anorexia / pérdida de apetito y pérdida de peso. La deshidratación puede ser consecuencia de vómitos o diarrea prolongada y puede estar asociada con resultados graves. La incidencia y severidad de estas reacciones son dosis-relacionados Ver Reacciones Adversas (6.1). Por esta razón, los pacientes siempre deben iniciarse a una dosis de 1,5 mg dos veces al día y ajustó la dosis de mantenimiento. Si el tratamiento se interrumpe durante más de 3 días, el tratamiento debe reiniciarse con la dosis diaria más baja ver Dosis y Administración (2.3) para reducir la posibilidad de vómitos graves y sus secuelas potencialmente grave (por ejemplo, ha habido un informe posterior a la comercialización de vómitos graves con rotura esofágica tras el reinicio inadecuado de tratamiento con una dosis de 4.5 mg después de 8 semanas de la interrupción del tratamiento). Informar a los cuidadores para monitorear las reacciones adversas gastrointestinales e informar al médico si se presentan. Es fundamental para informar a los cuidadores que si la terapia se ha interrumpido durante más de 3 días a causa de la intolerancia, la siguiente dosis no debe administrarse sin contactar con el médico con respecto a retitulación adecuada. La dermatitis alérgica Se han descrito casos aislados posteriores a la comercialización de los pacientes que sufren dermatitis alérgica diseminada cuando se administró rivastigmina con independencia de la vía de administración (oral o transdérmica). El tratamiento debe interrumpirse si se produce dermatitis alérgica diseminada véase Contraindicaciones (4). Los pacientes y los cuidadores deben ser instruidos en consecuencia consulte Información para asesorar al paciente (17). En los pacientes que desarrollan reacciones en el lugar de aplicación sugestivos de la dermatitis de contacto alérgica a Exelon parche y que todavía requieren rivastigmina, el tratamiento debe ser cambiado a rivastigmina por vía oral sólo después de las pruebas de alergia negativas y bajo estricta supervisión médica. Es posible que algunos pacientes sensibilizados a la rivastigmina por la exposición al parche de rivastigmina puede no ser capaz de tomar rivastigmina en cualquier forma. Otras reacciones adversas de aumento de los síntomas extrapiramidales. Colinérgica Actividad Colinérgicos, incluyendo la rivastigmina puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. El empeoramiento de los síntomas parkinsonianos, especialmente el temblor, se ha observado en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson que fueron tratados con Exelon cápsulas. Convulsiones. Los fármacos que aumentan la actividad colinérgica se cree que tienen un cierto potencial de causar convulsiones. Sin embargo, la actividad convulsiva también puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. Las úlceras pépticas / Gastrointestinal Bleeding inhibidores de la colinesterasa, incluida la rivastigmina, se puede esperar que aumente la secreción de ácido gástrico debido al aumento de la actividad colinérgica. Controlar a los pacientes que utilizan Exelon para los síntomas de hemorragia gastrointestinal activa u oculto, especialmente aquellos con alto riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, los que tienen antecedentes de enfermedad ulcerosa o aquellos que reciben fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) concurrentes. Los estudios clínicos de rivastigmina han demostrado un aumento significativo, con respecto al placebo, en la incidencia de cualquiera de la enfermedad de úlcera péptica o sangrado gastrointestinal. El uso con anestesia rivastigmina, como un inhibidor de la colinesterasa, es probable que exagerar-relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia. Efectos cardíacos de conducción, pues rivastigmina aumenta la actividad colinérgica, el uso de rivastigmina puede tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardíaca (por ejemplo, bradicardia). El potencial de esta acción puede ser particularmente importante en pacientes con síndrome del seno enfermo o de otras condiciones de la conducción cardiaca supraventricular. En los ensayos clínicos, la rivastigmina no se asoció con ningún aumento en la incidencia de eventos cardiovasculares adversos, el ritmo cardíaco o la presión arterial cambia, o alteraciones del ECG. episodios sincopales han sido reportados en 3 de los pacientes que recibieron 6 mg a 12 mg por día de Exelon, en comparación con 2 de los pacientes tratados con placebo. Aunque no se observa en los ensayos clínicos de la rivastigmina, fármacos que aumentan la actividad colinérgica pueden causar obstrucción urinaria. Los fármacos que aumentan la actividad colinérgica, incluida la rivastigmina, se deben utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva. Deterioro en conducción o de uso de la maquinaria La demencia puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción o comprometer la capacidad de utilizar maquinaria. La administración de rivastigmina puede también dar lugar a reacciones adversas que son perjudiciales para estas funciones. Durante el tratamiento con Exelon, evaluar sistemáticamente la capacidad de los pacientes para continuar conducir o manejar maquinaria. 6 REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas se describen a continuación y en otras partes del etiquetado: Las reacciones adversas gastrointestinales ver Advertencias y precauciones (5.1). La dermatitis alérgica de ver Advertencias y precauciones (5.2). Otras reacciones adversas del aumento de la actividad colinérgica ver Advertencias y precauciones (5.3). La experiencia clínica Ensayos Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica. Exelon se ha administrado a más de 5.297 personas en todo el mundo durante los ensayos clínicos. De éstos, 4.326 pacientes han sido tratados durante al menos 3 meses, 3.407 pacientes han sido tratados durante al menos 6 meses, 2.150 pacientes han sido tratados durante 1 año, 1.250 pacientes han sido tratados durante 2 años, y 168 pacientes han sido tratados para más de 3 años. Con respecto a la exposición a la dosis más alta, 2.809 pacientes fueron expuestos a dosis de 10 mg a 12 mg, 2.615 pacientes tratados durante 3 meses, 2.328 pacientes tratados durante 6 meses, 1.378 pacientes tratados durante 1 año, 917 pacientes tratados durante 2 años, y 129 pacientes tratados durante más de 3 años. Leve a moderada enfermedad de Alzheimer La mayoría de las reacciones adversas frecuentes Las reacciones adversas más frecuentes, definidas como las que se producen con una frecuencia de al menos el 5 y el doble de la tasa de placebo, se predice en gran medida por Exelons efectos colinérgicos. Estos incluyen náuseas, vómitos, anorexia, dispepsia, y astenia. Las reacciones adversas gastrointestinales uso de Exelon se asocia con náuseas significativa, vómitos y pérdida de peso ver Advertencias y precauciones (5.1). La tasa de interrupción debido a eventos adversos en los ensayos clínicos controlados de Exelon (rivastigmina) fue 15 para los pacientes que recibieron 6 mg a 12 mg por día en comparación con 5 de los pacientes tratados con placebo durante el ajuste de la dosis semanal forzada. Mientras que en una dosis de mantenimiento, las tasas fueron de 6 para los pacientes en comparación con Exelon 4 para los de placebo. Las reacciones adversas más comunes que provocaron la interrupción, definidos como los que ocurren en al menos 2 de los pacientes y al doble de la incidencia observada en pacientes tratados con placebo, se muestran en la Tabla 1. Tabla 1 Reacciones adversas más frecuentes que motivaron el abandono de los ensayos clínicos y durante la titulación mantenimiento en pacientes que recibieron 6 mg a 12 mg por día Exelon el uso de un forzado-ajuste de la dosis reacciones adversas observadas con una incidencia de al menos 2 Tabla 2 se enumeran las reacciones adversas que se produjeron en al menos 2 de los pacientes en ensayos controlados con placebo y para el cual tasa de incidencia fue mayor en los pacientes tratados con dosis de Exelon 6 mg a 12 mg por día que para los tratados con placebo. En general, las reacciones adversas fueron menos frecuentes más tarde en el curso del tratamiento. No hay efecto sistemático de la raza o la edad podría determinarse a partir de la incidencia de reacciones adversas en los estudios controlados. Náuseas, vómitos y pérdida de peso fueron más frecuentes en mujeres que en hombres. Tabla 2 Proporción de las reacciones adversas observadas con una frecuencia de 2 y a una tasa superior a placebo en los ensayos clínicos Sistema corporal / Reacción adversa Exelon (6-12 mg / día) (n1,189) Porcentaje de pacientes con cualquier Nervioso Autónomo Evento Adverso Cuerpo del sistema en su conjunto trastornos cardiovasculares, nervioso Trastornos del mecanismo de resistencia sistema periférico general central y del tracto urinario Infección Náuseas y vómitos: en los ensayos clínicos controlados, 47 de los pacientes tratados con una dosis de Exelon en el rango terapéutico de 6 mg a 12 mg por día (n1189) desarrolló náuseas (en comparación con 12 en el grupo placebo). Un total de 31 de los pacientes tratados con Exelon desarrollado al menos 1 episodio de vómitos (en comparación con el 6 para el placebo). La tasa de vómitos fue mayor durante la fase de ajuste (24 frente a 3 para el placebo) que en la fase de mantenimiento (14 frente a 3 para el placebo). Las tasas fueron más altas en las mujeres que en los hombres. El cinco por ciento de los pacientes interrumpieron para los vómitos, en comparación con menos de 1 para los pacientes tratados con placebo. El vómito fue grave en 2 de los pacientes tratados con Exelon y fue calificada como leve o moderada cada uno en 14 de los pacientes. La tasa de náuseas fue mayor durante la fase de ajuste (43 frente a 9 para el placebo) que en la fase de mantenimiento (17 frente a 4 para el placebo). La disminución de peso: En los ensayos controlados, aproximadamente 26 de las mujeres en las altas dosis de Exelon (mayor de 9 mg por día) tuvieron pérdida de peso igual o superior a 7 de su peso inicial en comparación con 6 en los pacientes tratados con placebo. Alrededor del 18 de los varones en el grupo de dosis alta experimentaron un grado similar de pérdida de peso en comparación con 4 en los pacientes tratados con placebo. No está claro cuánto de la pérdida de peso se asocia con la anorexia, las náuseas, los vómitos y la diarrea asociada con la droga. Anorexia: En los ensayos clínicos controlados, de los pacientes tratados con una dosis de Exelon de 6 mg a 12 mg por día, 17 desarrollaron la anorexia en comparación con 3 de los pacientes tratados con placebo. Ni el tiempo ni por supuesto la gravedad de la anorexia se conoce. Leve a moderada la enfermedad de Parkinson demencia Exelon se ha administrado a 779 personas durante los ensayos clínicos en todo el mundo. De estos, 663 pacientes han sido tratados durante al menos 3 meses, 476 pacientes han sido tratados durante al menos 6 meses, y 313 pacientes han sido tratados durante 1 año. Las reacciones adversas más frecuentes Las reacciones adversas más frecuentes, definidas como las que se producen con una frecuencia de al menos el 5 y el doble de la tasa de placebo, se predice en gran medida por Exelons efectos colinérgicos. Estos incluyen náuseas, vómitos, temblores, anorexia, y mareos. La tasa de interrupción debido a eventos adversos en el único ensayo controlado con placebo de Exelon fue 18 para los pacientes que recibieron 3 mg a 12 mg por día en comparación con 11 para los pacientes tratados con placebo durante el estudio de 24 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes que motivaron la suspensión de este estudio, definidos como los que ocurren en al menos 1 de los pacientes tratados con Exelon y más frecuentes que los que recibieron placebo, fueron náuseas (3,6 Exelon frente al 0,6 placebo), vómitos (1,9 Exelon frente al 0,6 placebo ), y el temblor (1,7 Exelon frente a 0,0 placebo). Las reacciones adversas que se presentan con una incidencia de al menos 2 Tabla 3 se enumeran las reacciones adversas que se produjeron en al menos 2 de los pacientes en un único ensayo controlado con placebo y durante las primeras 24 semanas de un ensayo abierto con control activo de 76 semanas para los cuales la tasa de incidencia fue mayor en los pacientes tratados con dosis de Exelon 3 mg a 12 mg por día que para los tratados con placebo en el ensayo controlado con placebo. En general, las reacciones adversas fueron menos frecuentes más tarde en el curso del tratamiento. Cuadro 3 Proporción de las reacciones adversas observadas con una frecuencia de 2 y se presentan en ritmo mayor que el placebo en la enfermedad Ensayos de Parkinson clínico (empeoramiento) en el estudio con control activo fue evaluada por los eventos adversos informados previamente determinados (temblor, rigidez en rueda dentada, otoño), cada uno de ellos en la lista con las frecuencias correspondientes. Experiencia post-comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de Exelon. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Trastornos hepatobiliares: hepatitis. Trastornos psiquiátricos: agresión. Piel y apéndices: el síndrome de Stevens-Johnson, difundidos dermatitis alérgica. 7 INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS La metoclopramida Debido al riesgo de reacciones adversas extrapiramidales aditivos, el uso concomitante de metoclopramida y Exelon no es recomendable. Colinomiméticos y medicamentos anticolinérgicos Exelon pueden aumentar los efectos de otros medicamentos colinérgicos colinomiméticas y también pueden interferir con la actividad de los medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo oxibutinina, tolterodina). El uso concomitante de Exelon con medicamentos que tienen estos efectos farmacológicos no se recomienda a menos que se considere Advertencias y precauciones (5.3) Ver clínicamente necesarios. Betabloqueantes aditivos efectos resultantes de bradicardia en el síncope pueden ocurrir cuando Exelon se utiliza concomitantemente con beta-bloqueantes, especialmente los betabloqueantes cardioselectivos (incluyendo atenolol). No se recomienda el uso concomitante de Exelon con bloqueadores beta. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo Embarazo categoría B No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción realizados en ratas y conejas preñadas a dosis orales de hasta 2,3 veces mg-base / kg / día, o 2 (rata) y 4 (conejo) la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 12 mg por día en base a mg / m 2 bases, no revelaron evidencia de teratogenicidad. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este fármaco debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Lactancia: La rivastigmina y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas después de la administración oral de rivastigmina los niveles de rivastigmina más metabolitos en la leche de rata son aproximadamente 2 veces mayor que en el plasma materno. No se sabe si rivastigmina se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de Exelon, una decisión debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Uso pediátrico La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. El uso de Exelon en pacientes pediátricos (menores de 18 años de edad) no es recomendable. Uso geriátrico Del número total de pacientes en estudios clínicos de Exelon, el 86 por ciento eran mayores de 65 años o más, mientras que el 46 por ciento eran mayores de 75 años. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no pueden descartarse. Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal moderada a severa puede ser capaz de tolerar única dosis más bajas ver Dosis y Administración (2.4) y Farmacología clínica (12.3). Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada puede ser capaz de tolerar única dosis más bajas ver Dosis y Administración (2.4) y Farmacología clínica (12.3). están disponibles en el uso de Exelon en pacientes con insuficiencia hepática grave no los datos. Bajo o Alto Peso Corporal Dado que los niveles sanguíneos de rivastigmina varían con el peso, cuidado de valoración y vigilancia debe realizarse en pacientes con peso bajo o alto cuerpo ver Dosis y Administración (2.4) y Farmacología Clínica (12.3). 10 SOBREDOSIS Como las estrategias para el tratamiento de la sobredosis están en constante evolución, es recomendable ponerse en contacto con un centro de toxicología para determinar las últimas recomendaciones para el manejo de una sobredosis de cualquier fármaco. A medida que la rivastigmina posee un plasma corta vida media de aproximadamente 1 hora y una duración moderada de la inhibición de la acetilcolinesterasa de 8 a 10 horas, se recomienda que en los casos de sobredosis asintomáticos, una segunda dosis de Exelon debe administrarse durante las siguientes 24 horas. Como en cualquier caso de sobredosis, se deben utilizar medidas de soporte general. La sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede dar lugar a la crisis colinérgica que se caracteriza por náuseas, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular es una posibilidad y puede resultar en la muerte si están implicados los músculos respiratorios. respuestas atípicas en la presión arterial y la frecuencia cardíaca se han reportado con otros fármacos que aumentan la actividad colinérgica cuando se coadministra con anticolinérgicos cuaternarios tales como glicopirrolato. Otros síntomas asociados con la sobredosis de rivastigmina son diarrea, dolor abdominal, mareo, temblor, dolor de cabeza, somnolencia, confusión, hiperhidrosis, hipertensión, alucinaciones y malestar general. Debido a la corta vida media de la rivastigmina, la diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o la hemofiltración) no estaría indicada clínicamente en caso de una sobredosis. En sobredosis acompañados de náuseas y vómitos severos, el uso de antieméticos debe ser considerado. Un desenlace fatal se ha comunicado raramente con rivastigmina. 11 DESCRIPCIÓN Exelon (tartrato de rivastigmina) es un inhibidor reversible de la colinesterasa y es conocido químicamente como (S) - N-etil-N-metil-3-1- (dimetilamino) etil-fenil carbamato de hidrógeno (2R, 3R) - tartrato. tartrato de rivastigmina se conoce comúnmente en la literatura farmacológica como SDZ ENA 713 o ENA 713. Tiene una fórmula empírica de C 14 H 22 N 2 O 2 C 4 H 6 O 6 (tartrato ácido de sal sal-HTA) y un peso molecular de 400.43 (sal HTA). tartrato de rivastigmina es un polvo cristalino blanco a blancuzco, fino que es muy soluble en agua, soluble en etanol y acetonitrilo, ligeramente soluble en n-octanol y muy poco soluble en acetato de etilo. El coeficiente de distribución a 37ºC en n-octanol solución tampón / fosfato pH 7 es 3,0. Exelon cápsulas contienen tartrato de rivastigmina, equivalente a 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, y 6 mg de rivastigmina base para la administración oral. Los ingredientes inactivos son hidroxipropil metilcelulosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, y dióxido de silicio. Cada cápsula de gelatina dura contiene gelatina, dióxido de titanio y óxidos de hierro rojo y / o amarillo. Exelon solución oral se suministra como una solución que contiene tartrato de rivastigmina, equivalente a 2 mg / ml de base de rivastigmina para la administración oral. Los ingredientes inactivos son el ácido cítrico, DC amarilla 10, agua purificada, benzoato de sodio y citrato de sodio. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de Acción Aunque el mecanismo exacto de acción de la rivastigmina es desconocida, se cree que ejercen su efecto terapéutico mediante la mejora de la función colinérgica. Esto se logra mediante el aumento de la concentración de acetilcolina a través de la inhibición reversible de su hidrólisis por la colinesterasa. Por lo tanto, el efecto de la rivastigmina puede disminuir a medida que avanza el proceso de la enfermedad y un menor número de neuronas colinérgicas permanecen funcionalmente intacto. No hay evidencia de que la rivastigmina altera el curso del proceso de demencia subyacente. Farmacodinámica después de una dosis de 6 mg de rivastigmina, actividad anticolinesterasa está presente en el líquido cefalorraquídeo (CSF) durante aproximadamente 10 horas, con una inhibición máxima de alrededor de 60 5 horas después de la dosificación. In vitro e in vivo estudios demuestran que la inhibición de la colinesterasa por la rivastigmina no se ve afectada por la administración concomitante de memantina, un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato. Farmacocinética Rivastigmina muestra una farmacocinética lineal de hasta 3 mg dos veces al día, pero no es lineal a dosis más altas. La duplicación de la dosis de 3 mg a 6 mg dos veces al día resulta en un aumento de 3 veces en el AUC. La vida media de eliminación es de aproximadamente 1,5 horas, con la mayor eliminación en forma de metabolitos a través de la orina. Rivastigmina se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad absoluta después de una dosis de 3 mg es de aproximadamente 36. La administración de Exelon con alimento retrasa la absorción (t max) por 90 minutos disminuye C max en aproximadamente un 30 y aumenta el AUC de aproximadamente 30. La rivastigmina se une débilmente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente 40) en el rango terapéutico. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, alcanzando concentraciones máximas de LCR en el 1,4 a 2,6 horas. , Tiene un volumen de distribución aparente en el rango de 1.8 a 2.7 L / kg. Rivastigmina se metaboliza rápida y extensamente, principalmente por hidrólisis, mediada por la colinesterasa el metabolito decarbamilado. Basado en la evidencia de estudios in vitro y en animales, las principales isoenzimas del citocromo P450 están mínimamente implicadas en el metabolismo de la rivastigmina. En consonancia con estas observaciones es el hallazgo de que no hay interacción con otros medicamentos relacionados con el citocromo P450 se han observado en los seres humanos. La principal vía de eliminación es por vía renal. Tras la administración de rivastigmina 14 C-6 voluntarios sanos, la recuperación total de radiactividad más de 120 horas fue 97 en la orina y en las heces 0.4. No se detectó fármaco original en la orina. El conjugado de sulfato del metabolito decarbamilado es el componente principal excretado en la orina y representa 40 de la dosis. aclaramiento oral de rivastigmina La media es de 1,8 0,6 l / min después de 6 mg dos veces al día. Después de una dosis única de 2,5 mg por vía oral a voluntarios de edad avanzada (60 años o más, n24) y los voluntarios más jóvenes (n24), la media de aclaramiento oral de rivastigmina fue de 30 menor en los ancianos (7 l / min) que en los sujetos más jóvenes (10 l / min). Género y raza de farmacocinética poblacional análisis de rivastigmina por vía oral indicó que ninguno de género (varones y 348 mujeres N277) ni raza caucásica (n575, 34 Negro, 4 de Asia, y 12) Otros afectados aclaramiento del fármaco. Se observó una relación entre la exposición al fármaco en estado estacionario (rivastigmina y metabolito NAP226-90) y el peso corporal en los pacientes con demencia de Alzheimer. la exposición rivastigmina es mayor en los sujetos con bajo peso corporal. En comparación con un paciente con un peso corporal de 65 kg, las concentraciones en estado estacionario de rivastigmina en un paciente con un peso corporal de 35 kg sería de aproximadamente el doble, mientras que para un paciente con un peso corporal de 100 kg sería de aproximadamente reducen a la mitad las concentraciones . Tras una dosis única de 3 mg, significa aclaramiento oral de rivastigmina es 64 menor en los pacientes con insuficiencia renal moderada (N8, GFR10 a 50 ml / min) que en los sujetos sanos (n10, TFG Cl / F6.9 L / min y 4,8 l / min, respectivamente. Por razones inexplicables, los pacientes renal grave tenía un mayor aclaramiento de rivastigmina que los pacientes moderadamente con discapacidad. Después de una sola dosis de 3 mg, con una media de aclaramiento oral de rivastigmina fue de 60 menores en pacientes con insuficiencia hepática (n10, probado por biopsia ) que en los sujetos sanos (N10). Después de múltiples de 6 mg dos veces a la administración oral el día, el aclaramiento medio de rivastigmina fue de 65 menores en leve (N7, Child-Pugh 5 a 6 puntos) y moderada (n3, Child-Pugh 7 a 9) pacientes con insuficiencia hepática (por biopsia, cirrosis hepática) que en los sujetos sanos (n10). Después de la administración de rivastigmina oral (hasta 12 mg / día) con el uso de la nicotina, el análisis farmacocinético de la población mostró un incremento en el aclaramiento oral de rivastigmina por 23 ( N75 los fumadores y los no fumadores 549). Interacciones con otros medicamentos Estudios Efecto de la rivastigmina en el metabolismo de otros fármacos rivastigmina se metaboliza principalmente a través de la hidrólisis por esterasas. metabolismo mínimo se produce a través de las principales isoenzimas del citocromo P450. Con base en estudios in vitro, no se esperan interacciones farmacocinéticas con fármacos metabolizados por las isoenzimas siguientes sistemas: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, o CYP2B6. No se observó ninguna interacción farmacocinética entre rivastigmina toma por vía oral y digoxina, warfarina, diazepam o fluoxetina en estudios en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de protrombina inducido por warfarina no se ve afectada por la administración de rivastigmina. No se espera efecto de otros fármacos sobre el metabolismo de la rivastigmina Los medicamentos que inducir o inhibir el metabolismo del CYP450 para alterar el metabolismo de la rivastigmina. El análisis farmacocinético de la población con una base de datos de 625 pacientes mostró que la farmacocinética de rivastigmina por vía oral no fueron influenciados por los medicamentos recetados comúnmente, tales como antiácidos (N77), antihipertensivos (N72), beta-bloqueantes (N42), bloqueadores de los canales de calcio (N75), antidiabéticos (N21), los AINEs (n79), estrógenos (n70), analgésicos de salicilato (n177), antianginosos (n35) y antihistamínicos (n15). 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad En estudios de carcinogenicidad oral realizados a dosis de hasta 1,1 mg-base / kg / día en ratas y 1,6 mg-base / kg / día en ratones, rivastigmina no era cancerígeno. Estas dosis son menores que la dosis máxima recomendada humana (MRHD) de 12 mg por día en base a mg / m2. Rivastigmina fue clastogénico en ensayos in vitro de aberración cromosómica en células de mamífero en en presencia, pero no la ausencia, de activación metabólica. Rivastigmina fue negativo en un ensayo in vitro de mutación inversa bacteriana (Ames), un ensayo HGPRT in vitro, y en un ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. Deterioro de la fertilidad La rivastigmina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la capacidad reproductora en ratas a dosis orales de hasta 1,1 mg-base / kg / día, una dosis inferior a la MRHD sobre una base de mg / m2. 14 ESTUDIOS CLÍNICOS leve a moderada enfermedad de Alzheimer La eficacia de Exelon como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer se demuestra por los resultados de 2 investigaciones aleatorios, doble ciego, controlados con placebo (Estudio 1 y Estudio 2) en pacientes con enfermedad de Alzheimer diagnosticados por criterios del DSM-IV-NINCDS ADRDA y, Mini Examen del Estado Mental (MMSE) 26, y la Escala de Deterioro Global (GDS). La edad media de los pacientes que participan en ensayos Exelon fue de 73 años con un rango de 41 a 95. Aproximadamente 59 mujeres de los pacientes eran hombres y 41 eran. La distribución por razas era de raza caucásica 87, Negro 4, y otras razas 9. En cada estudio, se evaluó la eficacia de Exelon utilizando una estrategia de doble evaluación de los resultados. La capacidad de Exelon para mejorar el rendimiento cognitivo se evaluó con la subescala cognitiva de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog), un instrumento multi-ítem que ha sido ampliamente validado en cohortes longitudinales de los pacientes la enfermedad de Alzheimer. La ADAS-cog examina aspectos seleccionados de desempeño cognitivo que incluye elementos de memoria, orientación, atención, razonamiento, lenguaje y praxis. El rango de puntuación ADAS-cog es de 0 a 70, con una puntuación más alta indica un mayor deterioro cognitivo. adultos normales de edad avanzada pueden puntuación tan baja como 0 ó 1, pero no es raro que los adultos no dementes con puntuación ligeramente superior. Los pacientes reclutados como participantes en cada estudio tenían puntuaciones medias en ADAS-cog de aproximadamente 23 unidades, con un rango de 1 a 61. La experiencia obtenida en los estudios longitudinales de pacientes ambulatorios con leve a moderada enfermedad de Alzheimer sugiere que ganan 6 a 12 unidades un año en el ADAS-cog. Menores grados de cambio, sin embargo, se observan en pacientes con enfermedad muy leve o muy avanzado porque el ADAS-cog no es uniformemente sensible al cambio en el curso de la enfermedad. La tasa anualizada de disminución en los pacientes tratados con placebo que participan en los ensayos Exelon fue aproximadamente de 3 a 8 unidades por año. La capacidad de Exelon para producir un efecto clínico global se evaluó mediante una impresión basada en entrevistas clínicos de Cambio (CIBIC) que requiere el uso de información cuidador, el CIBIC-Plus. El CIBIC-Plus no es un instrumento único y no es un instrumento estandarizado como el ADAS-cog. Los ensayos clínicos para fármacos en investigación han utilizado una variedad de formatos de CIBIC, cada uno diferente en términos de profundidad y estructura. Como tal, los resultados de un CIBIC-Plus reflejan la experiencia clínica del ensayo o ensayos en los que se utiliza y no se puede comparar directamente con los resultados de las evaluaciones CIBIC-Plus de otros ensayos clínicos. El CIBIC-Plus utilizado en los ensayos de Exelon fue un instrumento estructurado sobre la base de una evaluación completa al inicio del estudio y subsiguientes puntos de tiempo de 3 dominios: la cognición del paciente, el comportamiento y funcionamiento, incluida la evaluación de las actividades de la vida diaria. Representa la evaluación de un médico experto usando escalas validadas en base a su / su observación en entrevistas realizadas por separado con el paciente y el cuidador familiarizado con el comportamiento de la paciente durante el intervalo nominal. El CIBIC-Plus se anotó como una clasificación por categorías de 7 puntos, que van desde una puntuación de 1, lo que indica mejoró notablemente, con una puntuación de 4, indicando que no hay cambio en una puntuación de 7, lo que indica un empeoramiento marcado. El CIBIC-Plus no se ha comparado sistemáticamente directamente a las evaluaciones no utilizando la información de los cuidadores u otros métodos globales. Estados Unidos estudio de 26 semanas de Exelon en leve a moderada enfermedad de Alzheimer (Estudio 1) En un estudio de duración de 26 semanas, 699 pacientes fueron asignados al azar a cualquier rango de dosis de 1 mg a 4 mg o 6 mg a 12 mg de Exelon por día o con el placebo, cada uno se administra en dosis divididas. El estudio de 26 semanas se dividió en un 12 semanas de dosis fase de titulación forzada y una fase de mantenimiento de 14 semanas. Los pacientes en los grupos de tratamiento activo del estudio se mantuvieron a su dosis tolerada más elevada dentro del intervalo respectivo. La figura 1 ilustra la evolución en el tiempo para el cambio desde el inicio en ADAS-cog anota para los 3 grupos de dosis más de las 26 semanas del estudio. A las 26 semanas de tratamiento, las diferencias medias en la escala ADAS-cog puntuaciones de cambio para los pacientes tratados con Exelon en comparación con los pacientes tratados con placebo fueron 1,9 y 4,9 unidades para los de 1 mg a 4 mg y 6 mg a 12 tratamientos mg, respectivamente. Ambos tratamientos fueron estadísticamente significativamente superior al placebo y el 6 mg a 12 mg por día rango fue significativamente superior a 1 mg a 4 mg por día rango. Figura 1 El curso temporal del cambio desde el inicio en la puntuación ADAS-cog para los pacientes que completaron 26 semanas de tratamiento en el Estudio 1 Figura 2 ilustra los porcentajes acumulados de los pacientes de cada uno de los 3 grupos de tratamiento que habían alcanzado al menos la medida de la mejora de la ADAS-cog puntuación se muestra en el eje x. Tres puntuaciones de cambio, (7 puntos y 4 puntos de reducción de la línea de base o ningún cambio en la puntuación) se han identificado a efectos ilustrativos, y el porcentaje de pacientes en cada grupo para lograr ese resultado se muestra en la tabla de inserción. Las curvas demuestran que tanto los pacientes asignados a Exelon y placebo tienen una amplia gama de respuestas, pero que los grupos Exelon son más propensos a mostrar a los mayores mejoras. Una curva de un tratamiento eficaz se desplazaría a la izquierda de la curva para el placebo, mientras que un tratamiento ineficaz o perjudicial se superpone a, o desplaza a la derecha de la curva para el placebo, respectivamente. Figura 2 Porcentaje acumulado de pacientes que completaron 26 semanas de tratamiento doble ciego con cambios especificados de los registros iniciales ADAS-cog. Los porcentajes de pacientes asignados al azar que completaron el estudio fueron: Placebo 84, 1 mg-85 mg 4, y 6 mg-12 mg 65. La figura 3 es un histograma de la distribución de frecuencias de las puntuaciones de CIBIC-Plus alcanzados por los pacientes asignados a cada uno de los 3 grupos de tratamiento que completaron 26 semanas de tratamiento. Almacenar en un recipiente hermético. Es posible que haya nueva información.